當時，張遼在長社，于禁在潁陰，樂進在陽翟，這三位大將都脾氣火爆，經常鬧矛盾。曹操就讓主簿趙儼去協調他們的關系。趙儼每次都耐心勸說，慢慢地，三個人的關系就緩和了，開始和睦相處。
早些年，馬騰和韓遂拜了把子，結果后來因為手下人鬧矛盾，成了仇人。朝廷派鐘繇和韋端去調解，把馬騰調到槐里駐扎。曹操準備去打荊州時，派張既去勸馬騰交出兵權，回朝廷當官。馬騰一開始答應了，后來又反悔。張既擔心他造反，就下令各縣趕緊準備物資，還讓兩千石的官員到郊外迎接。馬騰沒辦法，只好帶著人向東走。曹操上表讓馬騰當了衛尉，封他兒子馬超為偏將軍，繼續統領部隊，還把馬騰全家都遷到了鄴城。
七月，曹操率領大軍南下，準備攻打劉表。八月丁未日，山陽人郗慮被任命為御史大夫。
就在這個月的壬子日，太中大夫孔融被處死，尸體扔在鬧市示眾。孔融仗著自己有才有名，多次公開嘲笑曹操，說話也經常冒犯他。曹操因為孔融名氣太大，表面上忍著，心里卻恨透了他。孔融還上書建議：“按照古代規矩，京城周圍一千里內不能封諸侯。”曹操懷疑他想削弱自己的權力，對他更加忌憚。郗慮和孔融有仇，就按照曹操的意思，給孔融羅織罪名。丞相軍謀祭酒路粹上奏說：“孔融在北海的時候，看到朝廷動蕩，就想拉幫結派造反；和孫權的使者聊天時，還誹謗朝廷；以前和禰衡互相吹捧，禰衡說孔融是‘孔子再世’，孔融說禰衡是‘顏回重生’，簡直大逆不道，必須嚴懲！”于是，曹操下令殺了孔融，連他的妻子兒女都沒放過。只有京兆的脂習和孔融關系好，以前總勸他別太剛直，容易惹禍。孔融死后，大家都不敢去收尸，只有脂習哭著說：“文舉（孔融字）死了，我活著還有什么意思！”曹操把脂習抓起來，本來想殺他，后來又赦免了。
劉表有兩個兒子，劉琦和劉琮。劉表給劉琮娶了后妻蔡氏的侄女，蔡氏就偏心劉琮，討厭劉琦。蔡氏的弟弟蔡瑁、外甥張允也在劉表面前說劉琦壞話，夸劉琮能干。劉琦心里不安，找諸葛亮想辦法，諸葛亮一開始不說話。后來兩人爬上高樓，劉琦讓人撤了梯子，說：“現在只有你知我知，總可以說了吧？”諸葛亮說：“你沒聽說過申生在國內遭危險，重耳在外反而安全的故事嗎？”劉琦一下子明白了，開始想辦法離開。正好黃祖死了，劉琦請求去江夏當太守，劉表答應了。
劉表病重時，劉琦想回來探望，蔡瑁、張允怕劉表見了劉琦，會改變主意讓他繼承家業，就騙劉琦說：“你鎮守江夏責任重大，現在擅自離開，父親肯定生氣，反而加重他的病情，這可不是孝順的做法。”把劉琦擋在門外。劉琦只好哭著走了。劉表死后，蔡瑁、張允擁立劉琮接班。劉琮給劉琦送侯印，劉琦氣得把印扔在地上，正準備借著奔喪的機會鬧事，曹操的大軍到了，劉琦只好逃到江南。
章陵太守蒯越和東曹掾傅巽勸劉琮投降曹操，說：“反抗朝廷是逆理，用荊州對抗曹操肯定危險，劉備也打不過曹操。這三條都不行，拿什么抵抗？而且您想想，您比得上劉備嗎？如果劉備都打不過曹操，荊州根本守不住；要是劉備能打過曹操，他還會聽您的嗎？”劉琮聽了，就決定投降。九月，曹操到了新野，劉琮舉著符節迎接。曹操的將領們都懷疑有詐，婁圭說：“現在天下大亂，大家都想靠朝廷任命抬高自己，他帶著符節來，肯定是真心的。”曹操這才放心進軍。
當時劉備駐扎在樊城，劉琮不敢告訴他自己投降的事。過了很久劉備才知道，派人去問，劉琮讓宋忠來傳達消息。這時曹操已經到了宛城，劉備又驚又怒，對宋忠說：“你們這么辦事，不早點告訴我，現在大禍臨頭才說，太過分了！”拔出刀又放下，說：“殺了你都難解氣，但大丈夫臨別sharen，我不屑干！”把宋忠趕走后，劉備和部下商量怎么辦。有人勸他攻打劉琮，拿下荊州，劉備說：“劉荊州臨死前托孤給我，我要是背信棄義，死后有什么臉見他！”
劉備帶著人離開，路過襄陽時，停下馬喊劉琮，劉琮嚇得不敢出來。劉琮身邊的人和很多荊州百姓都跟著劉備走了。劉備還去劉表墓前告別，哭著離開了。到當陽時，跟著他的人有十多萬，還有幾千車行李，每天只能走十幾里路。他派關羽帶著幾百艘船先去江陵匯合。有人勸劉備：“趕緊去江陵吧，現在人雖多，但能打仗的太少，曹操來了怎么抵擋？”劉備說：“成就大事要靠百姓，現在大家信任我，我怎么忍心拋棄他們！”
劉琮的部將王威勸劉琮：“曹操聽說您投降、劉備逃跑，肯定放松警惕，輕裝前進。要是給我幾千精兵，在險要處設伏，說不定能抓住曹操！抓住他，咱們就威震天下了！”劉琮沒聽。曹操擔心江陵的軍需物資被劉備搶走，扔下糧草輜重，輕裝趕到襄陽。聽說劉備已經過去了，他親自帶著五千精銳騎兵狂追，一天一夜跑了三百多里，在當陽長坂追上了劉備。
劉備顧不上老婆孩子，帶著諸葛亮、張飛、趙云等幾十個人逃跑。徐庶的母親被曹操抓走，徐庶哭著對劉備說：“本來想和將軍一起干大事，現在母親沒了，我心亂如麻，幫不上忙了，就此別過。”說完就去投奔曹操。張飛帶著二十個騎兵斷后，他站在河邊，拆了橋，瞪大眼睛，拿著長矛大喊：“我是張益德！誰敢來送死！”曹操的士兵沒人敢靠近。有人說趙云向北跑了，劉備氣得扔出手戟說：“子龍不會拋棄我！”果然，一會兒趙云就抱著劉備的兒子劉禪，和關羽的船隊匯合，渡過沔水，遇上劉琦的一萬多人，一起到了夏口。
曹操占領江陵后，封劉琮為青州刺史，蒯越等十五個人也都封了侯。他還釋放了韓嵩，以禮相待，讓韓嵩給荊州官員打分，按能力提拔任用。韓嵩當了大鴻臚，蒯越做了光祿勛，劉先成了尚書，鄧羲當了侍中。荊州大將文聘當時駐扎在外，劉琮投降時叫他一起，文聘說：“我沒守住荊州，等著治罪呢！”曹操渡過漢水后，文聘才來拜見。曹操問：“怎么來這么晚？”文聘哭著說：“以前沒能輔佐劉荊州效忠朝廷；荊州丟了，我只想守住漢川。現在事與愿違，實在沒臉早來見您！”曹操很感動，說：“仲業（文聘字），你真是忠臣！”不僅厚待他，還讓他繼續統領舊部，擔任江夏太守。
早些時候，袁紹在冀州掌權，派人去汝南招攬當地有名望的讀書人。西平人和洽心里盤算：冀州土地平坦、人口眾多，是各路豪杰都想爭奪的四戰之地；相比之下，荊州地勢險要、百姓較少，反而更容易安身。于是，他沒去冀州，而是投奔了劉表。劉表把和洽當上賓對待，但和洽卻覺得：“我不來投奔袁紹，就是為了避開爭斗之地。劉表這種糊涂主公，不能長久親近，待久了，肯定會有人進讒。”沒多久，他就南下跑到武陵去了。
劉表征召南陽人劉望之做從事，結果劉望之的兩個朋友都被人說壞話，被劉表殺了。劉望之因為直勸諫，和劉表意見不合，干脆交了官印回家。他弟弟劉弇勸他：“當年趙國殺了竇鳴犢，孔子走到半路就回車不去了。你要是不能像柳下惠那樣在亂世中靈活處世，那就學學范蠡離開是非之地。一直留在這兒，恐怕會有危險！”劉望之沒聽，不久后也被劉表殺害，劉弇只好逃到揚州。
南陽的韓暨為了躲避袁術的征辟，搬到山都山隱居。劉表又來請他，他只好跑到孱陵躲起來。劉表因此記恨他，韓暨害怕，只好出來當官，做了宜城縣長。河東的裴潛也受到劉表禮遇，但他私下對王暢的兒子王粲和河內的司馬芝說：“劉表根本沒有稱霸天下的本事，卻想學周文王那樣成就大業，他離失敗不遠了！”說完就南下長沙。后來曹操掌權，為了順應人心，征召韓暨做丞相士曹屬，裴潛參與丞相軍事，和洽、劉弇、王粲都成了丞相府屬官，司馬芝做了菅縣縣令。
冬天十月初一（癸未日），發生了日食。
劉表剛去世，魯肅就對孫權說：“荊州和咱們東吳挨著，地勢險要，土地肥沃，百姓富足。要是能拿下它，就是成就帝王大業的資本！現在劉表剛死，他兩個兒子不和，軍中將領也分成幾派。劉備是天下少有的豪杰，和曹操有仇，暫時寄住在荊州，但劉表忌憚他的才能，一直沒重用。如果劉備和荊州勢力聯手，咱們就和他們結盟；要是他們內部鬧矛盾，咱們就趁機想辦法拿下荊州。我請求去慰問劉表的兩個兒子，順便拉攏荊州軍中掌權的人，再勸說劉備安撫劉表舊部，一起對抗曹操，劉備肯定愿意合作。要是這事成了，天下大局就定了！再不去，恐怕曹操就搶先了。”孫權立刻派魯肅出發。
魯肅趕到夏口，聽說曹操已經向荊州進軍，于是日夜趕路。等他到南郡時，劉琮已經投降，劉備正往南逃。魯肅直接迎上去，在當陽長坂見到劉備。魯肅傳達孫權的意思，分析天下局勢，還問劉備：“劉豫州（劉備曾做豫州牧）接下來打算去哪兒？”劉備說：“我和蒼梧太守吳巨交情不錯，想去投奔他。”魯肅勸道：“孫討虜（孫權當時的官職）聰明仁厚，敬重賢才，江東豪杰都歸附他，現在已經占據六郡，兵強馬壯，糧草充足，完全能成大事。依我看，您不如和東吳結盟，一起干一番事業。吳巨就是個普通人，又在偏遠地區，早晚被別人吞并，哪能依靠呢？”劉備覺得有道理。魯肅又對諸葛亮說：“我和你哥哥諸葛瑾是好朋友。”兩人就此結交。劉備聽從魯肅的建議，帶兵駐扎在鄂縣的樊口。
曹操從江陵準備順江東下，諸葛亮對劉備說：“情況緊急！我去向東吳孫權求救！”于是和魯肅一起去見孫權。在柴桑，諸葛亮對孫權說：“如今天下大亂，將軍在江東起兵，劉豫州在漢水以南召集人馬，大家都想和曹操爭天下。現在曹操基本平定北方，又拿下荊州，威震四海。劉豫州沒了立足之地，才逃到這兒。將軍您得掂量掂量：要是能用江東兵力對抗曹操，就早點和他決裂；要是不行，干脆放下武器投降！現在您表面上服從曹操，心里卻猶豫不決，事情都這么緊急了還不做決定，大禍馬上就來了！”
孫權反問：“要是真像你說的，劉豫州怎么不投降曹操？”諸葛亮說：“田橫不過是齊國的壯士，都能堅守氣節；何況劉豫州是皇室后裔，才華蓋世，大家都仰慕他！就算大事不成，那也是天意，怎么能輕易投降！”孫權激動地說：“我不能拿江東土地和十萬大軍去受制于人！我決定了！只有和劉豫州聯手才能對抗曹操！但劉豫州剛打了敗仗，還能行嗎？”
諸葛亮接著說：“劉豫州的軍隊雖然在長坂坡戰敗，但現在收攏的散兵加上關羽的水軍，還有一萬精銳；劉琦在江夏的部隊也有上萬人。曹操的軍隊遠道而來，早就疲憊不堪，為了追劉豫州，他的騎兵一天一夜跑了三百多里，這就像射出的箭到最后連薄綢都穿不透，《兵法》里說這樣肯定會折損大將。而且北方人不熟悉水戰，荊州百姓歸附曹操，只是迫于形勢，并非真心。將軍要是派猛將帶幾萬大軍，和劉豫州齊心協力，一定能打敗曹操！曹操一敗，只能退回北方，到時候荊州和東吳的勢力就強大了，三足鼎立的局面也就形成了！成敗就在此一舉！”孫權聽了很高興，馬上和手下商量對策。
這時，曹操給孫權送來一封信，寫道：“最近我奉天子命令討伐叛逆，大軍南下，劉琮乖乖投降。如今我率領八十萬水軍，想和將軍在東吳會獵一番！”孫權把信給大家看，大臣們嚇得臉色大變。長史張昭等人說：“曹操就像豺狼虎豹，還挾持天子號令天下，咱們抵抗他，師出無名。咱們能依靠的只有長江天險，但現在曹操拿下荊州，劉表的上千艘戰船都歸他了，水陸并進，長江天險他也有份了，雙方實力差距太大，不如投降。”
只有魯肅一不發。孫權起身去廁所，魯肅追出去。孫權知道他要說什么，拉著他的手問：“你想說什么？”魯肅說：“剛才那些人的建議，只會害了將軍！我魯肅可以投降曹操，您卻不行！為什么這么說？我投降，曹操會把我送回老家，給我個小官當當，還能坐著牛車、帶著隨從，和文人交往，慢慢升官當個州郡官員。但將軍您投降了，還能有什么出路？希望您早做決定，別聽他們的！”孫權嘆息道：“他們的話太讓我失望了，只有你說到我心坎里了！”
當時周瑜出使番陽，魯肅勸孫權把他召回來。周瑜一到，就對孫權說：“曹操名義上是漢朝丞相，其實就是國賊！將軍您英明神武，繼承父兄的基業，割據江東，地盤廣闊，兵強馬壯，英雄豪杰都愿意為您效力，就該橫掃天下，為漢朝鏟除奸賊！現在曹操自己送上門，怎么能投降？我給您分析：北方還沒完全平定，馬超、韓遂在關西虎視眈眈；曹操舍棄擅長的陸戰，非要和我們打水戰；現在天寒地凍，戰馬沒有草料；他還逼著北方士兵遠涉江湖，水土不服，肯定會生病。這些都是用兵大忌，曹操卻偏偏要做！將軍打敗曹操，就在今天！我只要幾萬精兵，進駐夏口，保證為您擊敗他！”
孫權激動地說：“曹操這個老賊早就想篡漢自立，只是忌憚袁紹、袁術、呂布、劉表和我罷了！現在其他人都被消滅，只剩我還在。我和他勢不兩立！你說要打，正合我意，這是老天把你派來幫我！”說完，他拔出刀砍向面前的奏案，喊道：“誰要是再敢說投降曹操，就和這奏案一樣！”隨后宣布散會。
當天夜里，周瑜再次求見孫權，說道：“大家只看到曹操信里說有水陸大軍八十萬，就嚇得慌了神，也不仔細琢磨這數字是真是假，就嚷嚷著要投降，這實在太糊涂！依我看，曹操從北方帶來的中原士兵不過十五六萬，而且早就疲憊不堪；收編劉表的降軍最多七八萬，這些人心里還七上八下，不知道該聽誰的。用疲憊生病的士兵，指揮心懷二意的降卒，人數再多又有什么可怕？只要給我五萬精兵，我就能把他收拾得服服帖帖，將軍您就放心吧！”
孫權聽了，拍著周瑜的后背感慨道：“公瑾，你這番話，說到我心坎里了！張昭（字子布）、秦松（字元表）他們，只顧著自己的老婆孩子，凈打小算盤，太讓我失望了！只有你和子敬跟我想法一致，這是老天爺派你們來幫我啊！五萬兵力一時半會兒湊不齊，我先選了三萬人，戰船、糧草、武器都準備好了。你和子敬、程普先出發，我隨后再增派援軍，多運糧草給你們當后盾。要是能打贏，那自然最好；萬一戰事不順，你就回來找我，我親自和曹操拼個高低！”于是，孫權任命周瑜、程普為左右都督，率軍和劉備聯手抵抗曹操；又讓魯肅擔任贊軍校尉，協助制定作戰計劃。
劉備駐扎在樊口，每天都派人在江邊張望孫權的軍隊。有一天，士兵遠遠望見周瑜的船隊，趕緊跑去報告。劉備派人前去慰問，周瑜卻說：“我身負軍事重任，不能隨意離開軍營。要是劉豫州愿意屈尊來見，那再好不過。”劉備只好坐著一條小船去見周瑜，見面就問：“如今對抗曹操，確實是明智之舉。可咱們有多少兵力？”周瑜答：“三萬。”劉備皺著眉頭說：“可惜少了些。”周瑜自信地笑道：“這些兵力足夠了，您就等著看我打敗曹操吧！”劉備還想叫魯肅等人一起商量事情，周瑜卻說：“我奉命行事，不能隨意安排。您要是想見子敬，可以另外去拜訪他。”劉備聽了，既覺得不好意思，又暗暗佩服周瑜的果斷。
孫劉聯軍繼續前進，在赤壁與曹操大軍相遇。當時曹軍很多士兵已經染上瘟疫，雙方剛一交戰，曹軍就吃了敗仗，只好退到長江北岸，周瑜等人則駐扎在南岸。周瑜的部將黃蓋提議：“敵眾我寡，這樣耗下去不是辦法。現在曹軍把戰船用鐵鏈首尾相連，咱們可以用火攻，把他們燒得落荒而逃！”
于是，黃蓋準備了十艘蒙沖斗艦，裝滿干燥的蘆葦、枯柴，澆上油脂，外面用布幔遮蓋，插上旌旗，又在大船后面系上輕便的小船，作為撤退之用。他先派人給曹操送信，假裝要投降。當天東南風刮得正猛，黃蓋帶著十艘戰船沖在最前面，到江心時升起船帆，后面的船只依次跟進。曹軍將士都走出營寨，站在岸邊指指點點，以為黃蓋真的來投降。等船隊離曹軍還有二里多遠時，黃蓋下令同時點火。火借風勢，風助火威，戰船像離弦的箭一樣沖向曹軍，瞬間燒光了曹軍的戰船，火勢還蔓延到岸上的營寨。一時間，濃煙蔽日，曹軍被燒死、淹死的不計其數。
周瑜率領輕裝精銳部隊緊跟在后，擂鼓吶喊，乘勝追擊，曹軍全線崩潰。曹操無奈，只能帶著殘兵敗將從華容道步行逃跑。偏偏又遇上道路泥濘，大風狂作，他只好讓瘦弱的士兵背著草填路，騎兵才勉強通過。那些填路的士兵被人馬踐踏，陷在泥里，死傷慘重。劉備和周瑜水陸并進，一直把曹操追到南郡。這場仗下來，再加上饑餓和瘟疫，曹軍死傷超過半數。曹操只好留下曹仁、徐晃守江陵，樂進守襄陽，自己則率軍退回北方。
周瑜、程普率領幾萬大軍，和曹仁隔著長江對峙。甘寧請求先去攻打夷陵，一鼓作氣拿下城池后，便留下來駐守。益州將領襲肅率部投降，周瑜上表請求把襲肅的士兵撥給呂蒙。呂蒙卻極力反對：“襲肅有勇有謀，千里迢迢來投奔，從道義上講，應該給他增兵，而不是奪走他的兵權。”孫權覺得有理，便把士兵又還給了襲肅。
曹仁派兵圍困甘寧，甘寧被困，情況危急，向周瑜求援。將領們都覺得兵力不足，分不出來。呂蒙對周瑜、程普說：“讓凌統留在江陵，我和您去救援，用不了多久就能解圍。我保證凌統能堅守十天！”周瑜聽從了建議，在夷陵大破曹仁的軍隊，繳獲三百匹馬后凱旋。這一仗讓聯軍士氣大振。周瑜隨后渡過長江，駐扎在北岸，和曹仁繼續對峙。
十二月，孫權親自率軍攻打合肥，派張昭進攻九江的當涂，卻沒能攻克。劉備則上表推舉劉琦為荊州刺史，然后帶兵南下攻打荊州南部四郡。武陵太守金旋、長沙太守韓玄、桂陽太守趙范、零陵太守劉度紛紛投降。廬江的雷緒也率領幾萬人馬歸附劉備。劉備任命諸葛亮為軍師中郎將，讓他督管零陵、桂陽、長沙三郡，征收賦稅，充實軍資；又讓偏將軍趙云兼任桂陽太守。
益州牧劉璋聽說曹操拿下荊州，派別駕張松去拜見曹操。張松身材矮小，行為不拘小節，但見識過人，做事果斷。當時曹操已經打敗劉備，拿下荊州，根本沒把張松放在眼里。主簿楊修建議曹操征召張松，曹操也沒采納。張松因此懷恨在心，回到益州后，勸說劉璋和曹操斷絕關系，轉而和劉備結盟，劉璋同意了。
曹操回想起田疇的功勞，后悔當初同意他辭讓封爵，說：“這是成全了個人的志向，卻破壞了國家的法度！”于是再次封田疇爵位。田疇多次上書推辭，甚至以死明志。曹操不答應，多次強行封他，田疇始終不肯接受。有關部門彈劾田疇：“他太過清高，違背常理，故意立些小節，應該免官治罪！”曹操讓世子曹丕和大臣們討論。曹丕認為：“田疇就像子文辭讓俸祿、由胥逃避賞賜一樣，應該尊重他的氣節。”尚書令荀彧、司隸校尉鐘繇也贊同。曹操還是想封他為侯，因為田疇和夏侯惇關系好，就派夏侯惇去勸說。夏侯惇在田疇家留宿，反復勸說，田疇猜到他的來意，始終不說話。夏侯惇臨走時，執意拉他一起走，田疇哭著說：“我是個背信棄義、四處逃亡的人，承蒙曹公不殺，已經是天大的幸運，怎么能靠出賣盧龍塞來換取榮華富貴？就算國家照顧我，我自己能心安理得嗎？將軍您一向了解我，還來勸我，如果您非要逼我，我寧愿現在就死在您面前！”話沒說完，已淚流滿面。夏侯惇回去如實稟報，曹操長嘆一聲，知道無法勉強，只好任命田疇為議郎。
曹操的小兒子曹沖去世，曹操悲痛萬分。司空掾邴原的女兒早亡，曹操想讓兩人合葬，邴原拒絕道：“給未成年的孩子辦婚事，不合禮法。您看重我，我也一直追隨您，都是因為我能遵守規矩。如果我答應您，那和普通人有什么區別，您又怎么會看得起我？”曹操這才作罷。
孫權派威武中郎將賀齊討伐丹楊的黟、歙兩地的賊寇。黟縣賊寇首領陳仆、祖山率領兩萬戶人駐扎在林歷山，山勢陡峭，如同墻壁一般，根本無法強攻，賀齊的軍隊僵持了一個多月。賀齊暗中招募身手敏捷的士兵，趁著夜色，從隱秘險峻的地方，用鐵戈鑿出腳蹬，悄悄爬上山頂，再放下繩索，把下面的人拉上去。就這樣，一百多人成功登頂，然后分散到山的四周，擂鼓吶喊。賊寇大驚失色，守路的人紛紛逃跑，退回到大營。賀齊趁機率領大軍進攻，大破賊寇。孫權于是把這片地方設為新都郡，任命賀齊為太守。
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